I De Dødes Nat vågner du op i en by, der er sat i karantæne, da den er inficeret af de levende døde. Militæret har besluttet sig for at bombe byen, inden natten er omme, men du kan stadig nå ud, inden de døde, eller levende, slår dig ihjel. Men for at kunne det skal du samle allierede, der kan hjælpe dig på din vej og udforske byens mange huse og områder.

Der er flere forskellige måder at komme væk på, og det er kun dig og dine valg, der dikterer, hvilken du vælger.