Otto og Louise udspiller sig i Amerika i 1920erne. Fortællingen tager fat i den livsforandrende handling, det er at emigrere til et fremmed land. Romanen rejser også eksistentielle og evigt aktuelle spørgsmål om, hvilke valg man tager og hvilke kompromiser man indgår i sit liv.

Otto, som er skrædder, rejser i 1912 fra Ebeltoft til Amerika for i lighed med hundredetusinder af andre at søge lykken. Louise er andengenerationsamerikaner med danske rødder. Hun er kiropraktor og fraskilt. Otto og Louise møder hinanden i Salt Lake City, og snart er de gift og på vej ind i en fælles tilværelse. De slår sig ned i San Francisco, byen, der summer af virkelyst og ekspansion, men tilværelsen er usikker, skrøbeligheden siver ind i tilværelsen fra flere sider og på forskellige måder for de to køn. Som immigrant er man udsat og uden sikkerhedsnet. I baggrunden raser Første Verdenskrig, den spanske syge dukker op, og man kommer let i kløerne på mennesker, der vil udnytte immigrantens skrøbelighed. 

Otto og Louise er en spændende roman om to menneskers forsøg på at skabe sig et livsgrundlag i en tid præget af store drømme og stor uvished. Fortiden i det gamle land slipper ikke så let sit tag i Otto, og Louise kæmper med sit eget indre mørke. Vil det lykkes for de to finde sig selv og kærligheden til hinanden?