New York, 1937. Clara og Madeleines bedstemor Violet ligger for døden, og det får de to søstre til at tilsidesætte deres forskelligheder for at opfylde hendes sidste ønske: at rejse tværs gennem Europa for at levere tre afskedsbreve til bekendte, som Violet ikke har set siden sin rejse dertil fyrre år forinden.

Pligtopfyldende Clara ser turen som en ubelejlig ekskurs inden brylluppet med millionæren Charles Hancock, mens den spirende journalist Madeleine øjner muligheden for at rapportere om den voksende trussel i Tyskland og Mussolinis Italien.

Søstrene er i konstant strid med hinanden fra ombordstigningen på den luksuriøse Queen Mary og rejsen med Orientekspressen til opholdene i Paris og Venedig. Men da de når til Wien for at levere det sidste brev, truer gamle hemmeligheder med at spolere deres gryende forsoning.

Tre afskedsord er en rørende rejse over oprørte farvande og gennem et Europa i forandring. Det er en fortælling om søskendekærlighed i skæbnens time og om at rette op på fortiden, før det er for sent.